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肿瘤和基因那些事

来源:浙江中老年网2018年08月28日 16:29:26

  浙江在线-健康网8月讯(病理 科彭芳)肿瘤和基因那些事(一)

  前阵子很火的电影《我不是药神》刷屏,电影原型主人公陆勇确诊为慢性粒细胞白血病,等待骨髓移植过程中,主要靠靶向药物“格列卫”维持治疗。慢性粒细胞性白血病属于白血病(血癌)的一种。正常人群血液中有一种叫粒细胞的细胞,能够占到全部白细胞的40%到70%。它的主要作用是抵抗各种外来病菌的侵袭,如感冒、肺炎等等。慢性粒细胞性白血病病人血液中的粒细胞出现了基因突变(费城染色体),导致这种细胞大量异常繁殖,而正常的血细胞减少,病人因此就会出现各种症状,特别是对病菌抵抗的免疫力下降,最终导致病人的死亡。

  这里提到了基因,基因是什么呢?基因是生命的密码,是携带着生命体的遗传物质,可以把遗传信息传递给下一代,还可以使遗传信息得到表达。人与人之间基因的差异是微乎其微的,就是这微小的差异决定了人的生、长、老、病、死以及外貌、性格、习惯、爱好等等的不同。所以基因是生命的操纵者和调控者。每个人与生俱来都携带有患某些疾病的“内因”——疾病易感基因,但这并不意味着肯定会发生疾病。因为疾病是由于先天的“内因”与某些不相适应的外因(环境因素)相互作用后才会发生。

  我们再来看肿瘤,肿瘤的形成是一个长期的多因素的分阶段的过程,肿瘤细胞与正常细胞之间有很多不同;其中,最重要的不同就是肿瘤细胞中不少基因发生了变异:有的基因缺失了,有的基因重复了,有的基因重新组合了,有的基因长歪了。我们前面提到的电影《我不是药神》中慢性粒细胞白血病的基因改变,其中最重要发现者就是出生于宾夕法尼亚州费城的美国医学家彼得·诺威尔在1960年一次实验误操作过程中发现的,发生基因改变的染色体也因此被称为费城染色体(Ph1染色体)。

  除了少数肿瘤是单个基因遗传影响,大部分常见肿瘤都是多个基因遗传的。例如多基因遗传的乳腺癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等,患者的一级亲属的发病率显著高于群体的发病率。另外很多遗传性疾病与恶性肿瘤的发生也密切相关,例如先天愚型(唐氏综合征)患者易患白血病,特纳氏综合征易发卵巢癌。人类3000多种单基因的遗传性疾病中,有240多种综合征都有不同程度的患肿瘤倾向,肿瘤是组成该综合征的一部分。

  当然前面就提到过这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。所以即使具有遗传基因改变也不必过于担心紧张,而且事实上更多的肿瘤的基因改变并不是遗传自父母亲,而是自身后天发生的,因此年龄大的人容易在生命中累积发生多个基因突变,也相对容易发生肿瘤。基因改变结果只是表示比正常人更容易发生某种肿瘤或者疾病,如果能够相应地保持良好的生活习惯(如戒烟戒酒、健康饮食等等)及定期进行针对性的体检检查,既可以降低得肿瘤的风险,又可以早期发现肿瘤的迹象并积极处理得到好的预后(大多数恶性肿瘤如果能够早期发现早期治疗,预后相当好)。

  肿瘤和基因那些事(二)

  上次我们初步了解了基因和肿瘤,那么今天来看看什么是基因检测呢?顾名思义基因检测就是通过一定的手段提取人体的肿瘤组织、血液、体液、唾液等等,扩增其基因信息后,通过特定设备对其中细胞中的DNA分子信息作检测,分析它所含有的基因类型、基因缺陷及其表达功能是否正常的一种方法,从而使人们能了解自己的基因信息,明确病因或预知身体患某种疾病的风险。最初的基因检测只是检测基因载体——染色体的数目异常,之后发展的各种技术特别是测序技术使得人们可以更清晰地认识基因序列。目前基因检测通过新一代测序技术(又称高通量测序、第二代测序)可以同时检测成千上万个基因位点,能够对肿瘤以及各种多基因遗传病的易感性进行预测、对临床治疗进行针对性的指导。从病理学角度,我们以前根据只能根据癌症的形态学特点将癌症分类,现在随着基因检测技术的发展,对癌症的认识可以深入到分子层面,可与传统诊断相互补充。

  在恶性肿瘤的治疗中,经常会发现同一分期、同一病理类型的恶性肿瘤患者,采用相同的治疗方案,其疗效(如生存期)会存在明显差异,这是为什么呢?我们知道人类基因组计划已经完成,研究人员发现同一类型肿瘤的细胞分子生物学差异可能是导致疾病个体化差异的原因所在,继而发现了一些与肿瘤发生密切相关的基因。事实上我们每个人都有自己独特的基因,每一位肿瘤患者所携带的致病基因也不尽相同,所以同样分型分期的肿瘤,使用同一药物的治疗效果也可能存在巨大差异。随着医学技术的迅速发展和对肿瘤研究的不断深入,肿瘤诊疗已进入“精准医疗时代”。如肺癌已知的基因改变包括EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。基因改变不同,患者对肿瘤的治疗反应也就不同,这就是相同分型、分期的肿瘤患者存在疗效差异的原因。

  因此目前一些药物如靶向药物具有特异性针对某种肿瘤基因突变达到精准杀伤的效果,而不同肿瘤患者的肿瘤基因突变存在差异,因此通过基因检测,了解患者哪种基因发生突变,适合应用哪种药物,也就达到了“量体裁衣”的效果,做到了“个性化治疗”。同一肿瘤可能因不同的基因变异而选用不同的治疗药物,不同的肿瘤也可能因有相同的基因变异而使用同一治疗药物,从而实现真正意义上的“同病异治”和“异病同治”。那靶向药物到底是什么呢?为什么对疾病有效?靶向药是指针对特定靶点如同开枪射靶直指目标的药物,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段)设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。肿瘤分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用,并且毒性明显减少,因此药物副作用较小,已经越来越被病人接受用于各种肿瘤的临床治疗。但是靶向药物并不是对所有肿瘤患者都有效,其疗效与肿瘤的基因突变情况密切相关。通过检测病人血液或肿瘤组织的基因组,寻找到肿瘤发病的原因和治疗疗的靶点,从对“症”治疗向对“因”治疗转变。

  肿瘤和基因那些事(三)

  上次我们聊了基因检测,今天我们再来看看检测中需要注意的问题。

  首先,有基因突变,是不是一定有靶向药可用呢?答案是否定的。基因突变的类型太多,绝大多数基因突变,目前无法明确是不是和肿瘤有关;还有很多能明确和肿瘤一定相关的基因突变(比如P53突变等),目前还没有响应的靶向药。

  第二,肿瘤组织内的基因改变并不是恒定不变的,各种治疗手段也可能会影响突变发生的频率,因此治疗一段时间后,如果肿瘤没有控制好甚至变大转移时,可以考虑重新做基因检测,选择更合适的药物。

  第三,前面提到人体的肿瘤组织、血液、体液、唾液等等都可以进行基因检测,那么对病人来说,到底选哪一个呢?

  现有的研究背景下目前依然以肿瘤组织病理切片的基因检测,准确度最高,是业内公认的金标准。但是,常常能遇到病人无法取得足够的组织,或者组织标本年代久远,这类情况下,也可以考虑用血液等其它标本勉强代替。

  我们一般推荐的优劣顺序是:最近手术或活检新取的组织标本>1-2年内的组织标本>最新的血标本>2年以上的旧的组织标本。

  目前主流的基因检测方法是测序,那么用血液等标本代替组织标本,准确度大约是70%-80%;此外,对于一些非常成熟的、少数几个明确的基因位点,比如EGFR的基因检测等,已经有上市的数字PCR法来检测,准确度可以提高到90%左右。但是需要注意的是,虽然测序法准确度稍低,但是可以同一份样本同时检测几十、上百甚至几万个基因;而数字PCR法虽然准确度大幅度提升,但是每次只能测一两个,两三个明确的基因位点。所以如果要检测的基因突变可能性比较多,建议做测序法一次性查找多个基因位点。

  此外,血液中基因突变的浓度变化,很大程度上可以反映病情的变化,甚至有时候比影像学更提前,比肿瘤标志物更准确。因此,对于一些携带非常常见的基因突变的病人,可以进行动态血液基因检测,根据病情及经济状况,每隔一段时间检测一次,通过基因突变的浓度变化和性质改变,可以提前发现疾病复发、提前预警药物耐药等。

作者:病理 科彭芳 编辑:孔也
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